《大西南剿匪记》是根据毛泽东特赦的贵州布依族美貌女匪首程莲珍的真实事件改编的。 本剧讲述了1950年全国各地解放后，贵州黔东南的土匪依旧占山为王为害百姓，其中以名为郑幺妹的女土匪为首的一伙匪帮，袭击新建的人民政权，杀害无辜乡民，我西南解放大军动用十万兵力对川贵地区进行全面剿匪，土匪帮被大部围歼，郑幺妹潜逃，终被抓获。上报中央后得到毛主席的批示，予以宽大处理。 郑幺妹被特赦后感恩戴德，立志洗心革面重新做人，几番上山与残余匪帮谈判促其下山投诚。又带领解放军上山搜剿负隅顽抗的土匪，终于使贵州黔东南一带的土匪被完全剿灭，立功赎罪获得了新生。
钟宁（莫小棋 饰）虽然身为国宁集团的副总裁，却得不到自己心爱的男人杨瑞（高云翔 饰），这让向来呼风唤雨的钟宁内心耿耿于怀。杨瑞喜欢的，是一个名叫安心（饶敏丽 饰）的女人，安心看似只是一名平凡的清洁女工，但实际上，她曾作为一名缉毒警察立下了赫赫的战功。 毛杰（安志杰 饰）是安心曾经的恋人，同时亦是钟宁家里的司机。虽然毛杰和安心之间有过一段甜蜜的过往，但毛杰复杂的身份和家庭令这段感情注定不会走到最后。虽然已经分道扬镳，但毛杰依然忘记不了安心，苦苦的寻找着她。与此同时，毛杰那身为毒贩的哥哥毛放（安志杰 饰）亦在寻找安心，只不过他是为了复仇。
