该剧讲述了元宇宙VR技术测试员何意涵进入互动电影成为降妖师何意欢，并在机缘巧合下与封印的太古夜族玄冥定下血契，两人共同面对险阻，制服了想要让玄冥黑化的同族封阙，唤醒了老天师并相濡以沫的故事。
该剧作为《新编百集聊斋》的第一部，是内地第一部演绎人鬼情缘的“鬼片”电视连续剧。 《人鬼情缘》以《聊斋志异》中数十著名鬼篇为改编素材，以《聂小倩》为情节主干，鬼戏和武打是本剧的突出特色，鬼界的设计、鬼的造型、鬼的飞来遁去及武打等在该剧中都有独到的创意。而且虽然是“鬼片”，却没有恐怖、迷信色彩，整个故事是在轻松、幽默的喜剧气氛中演绎而成；该剧的动作导演为曾在香港武打剧界摸爬滚打多年并曾做过李连杰替身的张磊，武戏别开生面，不落俗套，再加上电脑特技，武打场面可让人眼前一亮；在文戏的拍摄上，该剧也精益求精，以每一个画面都似电影镜头的精品标准严格要求。（扬子晚报）
徐小雷和苏雨是一对恩爱的年轻夫妇，他们之间的温馨与浪漫令许多朋友羡慕不已，而苏雨研制的电脑程序更成为多种势力关注、争夺的中心，两个同名同姓的李牧是其中两股势力的代表。尤因两人姓名相同，更使整个事件扑逆迷离。为了迫使苏雨就范，大李牧通过林大夫把徐小雷诊断为爱滋病，至使苏雨为了给徐小雷治病而四处借债又被迫走上了出卖程序的道路。而当苏雨盗窃了程序，却又在一场人为制造的车祸中丧生。罗乃鸣是大李牧在美国认识的女友，她在国内时，曾帮助过徐小雷，并深深地爱上了他。回国后，得知徐小雷和苏雨结婚心中不免有些失落。为了帮助徐小雷，她卖掉了自己的车，然而她并不知道大李牧正是制造这一悲剧的元凶。小李牧与苏雨是青梅竹马的初恋情人，因为双方父母的关系，没能结为夫妻，但用小李牧的话说:苏雨欠了他一条命。小李牧似乎更有可能取得那价值数千万的程序。徐小雷终于发现自己没有患爱滋病，他要...
