《大西南剿匪记》是根据毛泽东特赦的贵州布依族美貌女匪首程莲珍的真实事件改编的。 本剧讲述了1950年全国各地解放后，贵州黔东南的土匪依旧占山为王为害百姓，其中以名为郑幺妹的女土匪为首的一伙匪帮，袭击新建的人民政权，杀害无辜乡民，我西南解放大军动用十万兵力对川贵地区进行全面剿匪，土匪帮被大部围歼，郑幺妹潜逃，终被抓获。上报中央后得到毛主席的批示，予以宽大处理。 郑幺妹被特赦后感恩戴德，立志洗心革面重新做人，几番上山与残余匪帮谈判促其下山投诚。又带领解放军上山搜剿负隅顽抗的土匪，终于使贵州黔东南一带的土匪被完全剿灭，立功赎罪获得了新生。
热爱作曲的电视编导、保研大学生顾声（周也 饰），即便默默无闻仍旧努力创作，她最大的心愿就是和知名配音演员莫青成（檀健次 饰）合作，但这个愿望，顾声从没跟任何人说起。没想到一次意外的“声音”偶遇，莫青成给她念了一段食谱，挑动了顾声心弦。莫青成十年前和好友一起创办了完美配音社团，为配音献出了最大热情，同时也是一名心外科医生，专注于治病救人。顾声受邀参加闺蜜庚晓幸公司的宣传活动，正好与完美配音十周年庆不期而遇，两人距离被再次拉近。此后顾声渐渐走红，但随之而来的是对她实力的质疑，好在顾声始终坚持自我，专注于作品，终于在庆典当日大放光彩，之后邀歌不断，打响了创作“鬼才”的名号，莫青成也和顾声成为了一对眷侣。
